Близько 5% населення Землі страждають на аутоімунні захворювання - стан, при якому власні клітиниімунної системи організму замість того, щоб боротися з патогенами, знищують нормальні клітини органів та тканин. У цій статті, що передує спецпроекту з аутоімунних захворювань, ми розглянемо основні принципи роботи імунної системи і покажемо, чому можлива така диверсія з її боку.
Цією статтею ми починаємо цикл з аутоімунних захворювань - хвороб, при яких організм починає боротися сам із собою, виробляючи аутоантитіла та/або аутоагресивні клони лімфоцитів. Ми розповімо про те, як працює імунітет і чому іноді він починає стріляти по своїх. Деяким найпоширенішим захворюванням будуть присвячені окремі публікації. Для дотримання об'єктивності ми запросили стати куратором спецпроекту доктора біологічних наук, член-кор. РАН, професора кафедри імунології МДУ Дмитра Володимировича Купраша. До того ж кожна стаття має свій рецензент, який більш детально вникає у всі нюанси. Рецензентом цієї – вступної статті став Євген Сергійович Шилов, кандидат біологічних наук, науковий співробітник цієї ж кафедри.
Антигени- будь-які речовини, які організм сприймає як чужорідні та, відповідно, відповідає на їх появу активацією імунітету. Найважливішими для імунної системи антигенами є шматочки молекул, розташованих на зовнішньої поверхніпатогену. За цими шматочками можна визначити, який самеагресор напав на організм і забезпечити боротьбу з ним.
Цитокіни - азбука Морзе організму
Для того щоб імунні клітини могли скоординувати свої дії у боротьбі з ворогом, їм необхідна система сигналів, які повідомляють, кому і коли вступати в бій, або закінчувати битву, або, навпаки, відновлювати її, і багато чого іншого. Для цих цілей клітинами виробляються невеликі білкові молекули. цитокіни, наприклад, різні інтерлейкіни(IL-1, 2, 3 і т.д.). Багатьом цитокінам складно приписати однозначну функцію, проте з деяким ступенем умовності їх можна розділити на п'ять груп: хемокіни, фактори зростання, прозапальні, протизапальні та імунорегуляторні цитокіни.
Згадана вище умовність класифікації означає, що цитокін, що входить в одну з перерахованих груп, за певних умов в організмі може зіграти діаметрально протилежну роль - наприклад, з прозапального перетворитися на протизапальний.
Без налагодженого зв'язку між видами військ будь-яка хитромудра військова операція приречена на провал, тому клітинам імунної системи дуже важливо, приймаючи та віддаючи накази у вигляді цитокінів, правильно їх інтерпретувати та злагоджено діяти. Якщо цитокінові сигнали починають вироблятися дуже великій кількості, то клітинних рядах настає паніка, що може призвести до пошкодження власного організму. Це називається цитокіновим штормом: у відповідь на цитокінові сигнали, що надходять, клітини імунної системи починають продукувати все більше і більше власних цитокінів, які, у свою чергу, діють на клітини і посилюють секрецію самих себе. Формується замкнене коло, яке призводить до руйнування навколишніх клітин, а пізніше і сусідніх тканин.
По порядку розрахуйся! Імунні клітини
Як у збройних силах існують різні роди військ, так і клітини імунної системи можна розділити на дві великі гілки – вродженого та набутого імунітету, за вивчення яких у 2011 році було вручено Нобелівську премію. Вроджений імунітет- та частина імунної системи, що готова захищати організм негайно, щойно відбувся напад патогену. Придбанийж (або адаптивний) імунна відповідь при першому контакті з ворогом розгортається довше, оскільки вимагає хитромудрої підготовки, зате після цього може здійснювати складніший сценарій захисту організму. Вроджений імунітет дуже ефективний у боротьбі з одиничними диверсантами: він знешкоджує їх, не турбуючи спеціалізовані елітні військові підрозділи- Адаптивний імунітет. Якщо ж загроза виявилася істотнішою і є ризик проникнення патогену все глибше в організм, клітини вродженого імунітету негайно сигналізують про це, і в бій вступають клітини набутого імунітету.
Всі імунні клітини організму утворюються в кістковому мозку від кровотворної стовбурової клітини, яка дає початок двом клітинам - загальному мієлоїдномуі загальному лімфоїдному попередникам, . Клітини набутого імунітету походять від загального лімфоїдного попередника і, відповідно, називаються лімфоцитамитоді як клітини вродженого імунітету можуть брати початок від обох попередників. Схема диференціювання клітин імунної системи зображено малюнку 1.
Малюнок 1. Схема диференціювання клітин імунної системи.Кровотворна стовбурова клітинадає початок клітинам - попередницям мієлоїдної та лімфоїдної ліній диференціювання, з яких далі утворюються всі типи клітин крові.
Вроджений імунітет – регулярна армія
Клітини вродженого імунітету розпізнають патоген за специфічними йому молекулярними маркерами - про образам патогенності. Ці маркери не дозволяють точно визначити приналежність патогена до того чи іншого виду, а лише сигналізують про те, що імунітет зіткнувся з чужинцями. Для нашого організму подібними маркерами можуть служити фрагменти клітинної стінки та джгутиків бактерій, дволанцюжкова РНК та одноланцюжкова ДНК вірусів, тощо. За допомогою спеціальних рецепторів уродженого імунітету, таких як TLR ( Toll-like receptors, Толл-подібні рецептори) та NLR ( Nod-like receptors, Nod-подібні рецептори), клітини взаємодіють з образами патогенності та приступають до реалізації своєї захисної стратегії.
Тепер розглянемо деякі клітини вродженого імунітету.
Щоб зрозуміти, як працює Т-клітинний рецептор, треба спочатку трохи обговорити ще одне важливе сімейство білків. головний комплекс гістосумісності(MHC, major histocompatibility complex). Ці білки – молекулярні «паролі» організму, що дозволяють клітинам імунної системи відрізняти своїх співвітчизників від ворога. У будь-якій клітці постійно йде процесдеградація білків. Спеціальна молекулярна машина імунопротеасома- розщеплює білки на короткі пептиди, які можуть бути вбудовані в MHC і, як яблучко на тарілочці, подано Т-лімфоциту. Той за допомогою TCR «бачить» пептид і розпізнає, чи належить він власним білкам організму, чи є чужорідним. Одночасно TCR перевіряє, чи знайома йому молекула MHC, це дозволяє відрізняти власні клітини від «сусідських», тобто клітин того ж виду, але іншої особини. Саме збіг молекул MHC необхідний для приживлення пересаджених тканин і органів, звідси й така складна назва: histosгрецькою означає «тканина». У людини молекули MHC також називаються HLA ( human leukocyte antigen– людський лейкоцитарний антиген).
Відео 2. Короткочасні взаємодії Т-клітин із дендритною клітиною (позначена зеленим).
T-лімфоцити
Для активації Т-лімфоциту необхідно, щоб він отримав три сигнали. Перший - взаємодія TCR з MHC, тобто розпізнавання антигену. Другий - так званий костимуляторний сигнал, що передається антигенпрезентує клітиною через молекули CD80/86 на СD28, що знаходиться на лімфоциті. Третій сигнал - продукція коктейлю з безлічі прозапальних цитокінів. Якщо якийсь із цих сигналів ламається, це загрожує серйозними наслідками для організму, наприклад, реакцією аутоімунітету.
Існує два типи молекул головного комплексу гістосумісності: MHC-I та MHC-II. Перший присутній на всіх клітинах організму і несе на собі пептиди клітинних білків або білків вірусу, що заразив її. Спеціальний підтип Т-клітин - Т-кілери(їх ще називають CD8+ Т-лімфоцити) – своїм рецептором взаємодіє з комплексом «MHC-I-пептид». Якщо ця взаємодія досить сильна, значить, пептид, який бачить Т-клітина, не характерний для організму і, відповідно, може належати ворогові - вірусу, що впровадився в клітину. Необхідно терміново знешкодити порушника кордонів, і Т-кілер чудово справляється із цим завданням. Він, подібно до NK-клітини, виділяє білки перфорин і гранзим, що призводить до лізису клітини-мішені.
Т-клітинний рецептор іншого підтипу Т-лімфоцитів Т-хелперів(Th-клітини, CD4+ T-лімфоцити) – взаємодіє з комплексом «MHC-II-пептид». Це комплекс є не на всіх клітинах організму, а в основному на імунних, і пептиди, які можуть бути презентовані молекулою MHC-II, є фрагментами патогенів, захоплених із позаклітинного простору. Якщо Т-клітинний рецептор взаємодіє з комплексом «MHC-II-пептид», то Т-клітина починає продукувати хемокіни та цитокіни, які допомагають іншим клітинам ефективно здійснювати свою функцію – боротьбу з ворогом. Тому ці лімфоцити і називаються хелперами - від англійської. helper(помічник). Серед них виділяють безліч підтипів, які відрізняються спектром цитокінів, що виробляються і, отже, роллю в імунному процесі. Наприклад, існують Th1-лімфоцити, ефективні у боротьбі з внутрішньоклітинними бактеріями та найпростішими, Th2-лімфоцити, що допомагають В-клітинам у роботі і тому важливі для протистояння позаклітинним бактеріям (про що ми скоро поговоримо), Th17-клітини та багато інших.
Відео 3. Рух Т-хелперів ( червоні) та Т-кілерів ( зелені) у лімфовузлі.Відео знято за допомогою прижиттєвої двофотонної мікроскопії.
Серед CD4+ T-клітин існує особливий підтип клітин регуляторні Т-лімфоцити. Їх можна порівняти з військовою прокуратурою, яка стримує фанатизм солдатів, що рвуться в бій і не дає їм завдати шкоди мирному населенню. Ці клітини продукують цитокіни, переважніімунну відповідь, і таким чином послаблюють імунну реакцію, коли ворог переможений.
Те, що Т-лімфоцит розпізнає лише чужорідні антигени, а не молекули власного організму, є наслідком хитромудрого процесу, що називається селекцією. Вона відбувається у спеціально створеному для цього органі – тимусі, де завершують свій розвиток Т-клітини. Суть селекції така: клітини, що оточують молодий, чи наївний, лімфоцит, демонструють (презентують) йому пептиди своїх білків. Той лімфоцит, який надто добре чи надто погано дізнається про ці білкові фрагменти, знищується. Клітини, що вижили (а це менше 1% всіх попередників Т-лімфоцитів, що прийшли в тимус) мають проміжну спорідненість до антигену, отже, вони, як правило, не вважають власні клітини мішенями для атаки, але мають можливість зреагувати на відповідний чужорідний пептид. Селекція в тимусі – механізм так званої центральної імунологічної толерантності.
Існує також периферична імунологічна толерантність. При розвитку інфекції на дендритну клітину, як і будь-яку клітину вродженого імунітету, діють образи патогенності. Тільки після цього вона може дозріти, почати експресувати на поверхні додаткові молекули для активації лімфоциту і ефективно представляти антигени Т-лімфоцитам. Якщо ж Т-лімфоцит зустрічається з незрілою дендритною клітиною, то він не активується, а самознищується або супресується. Цей неактивний стан Т-клітини називається анергією. У такий спосіб в організмі запобігається патогенна дія аутореактивних Т-лімфоцитів, які з тих чи інших причин вижили в ході селекції в тимусі.
Все вищесказане відноситься до αβ-Т-лімфоцитівпроте існує ще один тип Т-клітин - γδ-T-лімфоцити(Назва визначає склад білкових молекул, що утворюють TCR) . Вони відносно нечисленні і в основному заселяють слизову оболонку кишечника та інші бар'єрні тканини, граючи найважливішу роль у регуляції складу мікробів, що там мешкають. У γδ-T-клітин механізм розпізнавання антигенів відрізняється від αβ-Т-лімфоцитарного і не залежить від TCR.
B-лімфоцити
В-лімфоцити несуть на своїй поверхні В-клітинний рецептор. При контакті з антигеном ці клітини активуються і перетворюються на особливий клітинний підтип. плазматичні клітини, що мають унікальну здатність секретувати свій B-клітинний рецептор у навколишнє середовище - саме ці молекули ми називаємо антитілами. Таким чином, як BCR, так і антитіло має спорідненість до антигену, що розпізнається ним, як би «прилипає» до нього. Це дає можливість антитілам обволікати (опсонізувати) клітини та вірусні частинки, вкриті молекулами антигену, залучаючи макрофаги та інші імунні клітини для знищення патогену. Антитіла також вміють активувати спеціальний каскад імунологічних реакцій, що називається системою комплементу, що призводить до перфорації клітинної мембранипатогену та його загибелі.
Для ефективної зустрічі клітин адаптивного імунітету з дендритними клітинами, що несуть у складі MHC чужорідні антигени і тому працюють «зв'язковими», в організмі існують спеціальні імунні органи – лімфовузли. Розподіл їх по організму неоднорідний і залежить від того, наскільки вразливою є та чи інша межа. Більша їх частина знаходиться поблизу травного та дихального трактів, адже проникнення патогену з їжею або повітрям, що вдихається, - найімовірніший спосіб зараження.
Відео 4. Переміщення Т-клітин (позначено червоним) за лімфовузлом.Клітини, що утворюють структурну основу лімфовузла та стінки судин, позначені зеленим флуоресцентним білком. Відео знято за допомогою прижиттєвої двофотонної мікроскопії.
Розвиток адаптивної імунної відповіді вимагає досить багато часу (від кількох днів до двох тижнів), і для того, щоб організм міг захищатися від вже знайомої інфекції швидше, з Т- та В-клітин, що брали участь у минулих битвах, формуються так звані клітини пам'яті. Вони, подібно до ветеранів, у невеликій кількості присутні в організмі, і якщо з'являється знайомий їм патоген, знову активуються, швидко діляться і цілою армією виходять на захист кордонів.
Логіка імунної відповіді
Коли організм атакують патогени, у бій насамперед вступають клітини вродженого імунітету - нейтрофіли, базофіли та еозинофіли. Вони виділяють зовні вміст своїх гранул, здатний пошкодити клітинну стінку бактерій, а також, наприклад, посилити кровотік, щоб якнайбільше клітин поспішило в осередок інфекції.
Одночасно з цим дендритна клітина, що поглинула патоген, поспішає в найближчий лімфовузол, де передає інформацію про нього Т-і В-лімфоцитів, що знаходяться там. Ті активуються та подорожують до місцезнаходження патогену (рис. 2). Битва розгорається: Т-кілери при контакті із зараженою клітиною вбивають її, Т-хелпери допомагають макрофагам та В-лімфоцитам здійснювати їх механізми захисту. У результаті патоген гине, а клітини, що перемогли, вирушають на спокій. Більша їх частина гине, але деякі стають клітинами пам'яті, які поселяються в кістковому мозку і чекають, коли їхня допомога знову знадобиться організму.
Малюнок 2. Схема імунної відповіді.Патоген, що проник в організм, виявляється дендритною клітиною, яка рухається в лімфовузол і там передає інформацію про ворога Т- і В-клітин. Ті активуються і виходять у тканини, де реалізують свою захисну функцію: В-лімфоцити продукують антитіла, Т-кілери за допомогою перфорину і гранзиму здійснюють контактний кілінг патогену, а Т-хелпери продукують цитокіни, що допомагають іншим клітинам імунної системи в боротьбі з ним.
Так виглядає схема будь-якої імунної відповіді, проте вона може помітно видозмінюватися в залежності від того, який саме патоген проник в організм. Якщо ми маємо справу з позаклітинними бактеріями, грибами або, скажімо, глистами, то основними збройними силами в цьому випадку будуть еозинофіли, В-клітини, що продукують антитіла, та Th2-лімфоцити, що допомагають їм у цьому. Якщо ж в організмі оселилися внутрішньоклітинні бактерії, то на допомогу в першу чергу поспішають макрофаги, які можуть поглинути інфіковану клітину, та Th1-лімфоцити, які допомагають їм у цьому. Ну а у разі вірусної інфекції в бій вступають NK-клітини та Т-кілери, які знищують заражені клітини методом контактного кілінгу.
Як ми бачимо, різноманіття типів імунних клітин та механізмів їх дії невипадково: на кожен різновид патогена в організму припасений свій ефективний спосібборотьби (рис. 3).
Рисунок 3. Основні типи патогенів та клітини, що беруть участь у їх знищенні.
А тепер усі вищеописані імунні перипетії – у короткому відео.
Відео 5. Механізм імунної відповіді.
Гримає громадянська війна...
На жаль, жодна війна не обходиться без втрат серед цивільного населення. Довгий та інтенсивний захист може дорого коштувати організму, якщо агресивні високоспеціалізовані війська вийдуть з-під контролю. Пошкодження власних органів та тканин організму імунною системою називається аутоімунним процесом. На захворювання цього типу страждає близько 5% людства.
Селекція Т-лімфоцитів у тимусі, а також видалення аутореактивних клітин на периферії (центральна та периферична імунологічна толерантність), про які ми говорили раніше, не можуть повністю позбавити організм від аутореактивних Т-лімфоцитів. Що ж до В-лімфоцитів, питання про те, наскільки суворо здійснюється їхня селекція, досі залишається відкритим. Тому в організмі кожної людини обов'язково присутня безліч аутореактивних лімфоцитів, які у разі розвитку аутоімунної реакції можуть пошкоджувати власні органи та тканини відповідно до своєї специфічності.
За аутоімунні ураження організму можуть відповідати як Т-, так і В-клітини. Перші здійснюють безпосереднє вбивство безвинних клітин, що несуть на собі відповідний антиген, а також допомагають аутореактивним клітинам в продукції антитіл. Т-клітинний аутоімунітет добре вивчений при ревматоїдному артриті, цукровому діабетіпершого типу, розсіяному склерозі та багатьох інших хворобах.
В-лімфоцити діють значно витонченіше. По-перше, аутоантитіла можуть викликати загибель клітин, активуючи на їх поверхні систему комплементу або залучаючи макрофаги. По-друге, мішенями антитіл можуть стати рецептори на поверхні клітини. При зв'язуванні такого антитіла з рецептором той може або блокуватися або активуватися без реального гормонального сигналу. Так відбувається при хворобі Грейвса: В-лімфоцити виробляють антитіла проти рецептора до ТТГ (тиреотропного гормону), мімікріруя дію гормону і, відповідно, посилюючи продукцію тиреоїдних гормонів. При міастенії гравіс антитіла проти рецептора до ацетилхоліну блокують його дію, що призводить до порушення нейром'язової провідності. По-третє, аутоантитіла разом з розчинними антигенами можуть утворювати імунні комплекси, які осідають у різних органах та тканинах (наприклад, у ниркових клубочках, суглобах, на ендотелії судин), порушуючи їхню роботу та викликаючи запальні процеси.
Як правило, аутоімунне захворювання виникає раптово і неможливо точно визначити, що стало його причиною. Вважається, що тригером для запуску може послужити практично будь-яка стресова ситуація, будь то перенесена інфекція, травма або переохолодження. Значний внесок у ймовірність виникнення аутоімунного захворювання робить як спосіб життя людини, так і генетична схильність - наявність певного варіанту будь-якого гена.
Схильність до того чи іншого аутоімунного захворювання часто асоційована з певними алелями MHC генів, про які ми вже багато говорили. Так, наявність алеля HLA-B27може бути маркером схильності до розвитку хвороби Бехтерева, ювенільного ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту та інших захворювань. Цікаво, що присутність у геномі того самого HLA-B27корелює з ефективним захистомвід вірусів: наприклад, носії цього аллеля мають знижені шанси заразитися ВІЛ або гепатитом С,. Це ще одне нагадування про те, що чим агресивніше воює армія, тим вірогіднішими є втрати серед цивільного населення.
Крім того, на розвиток хвороби може впливати рівень експресії аутоантигена у тимусі. Наприклад, продукція інсуліну і, відповідно, частота презентації його антигенів Т-клітин відрізняється від людини до людини. Чим вона вища, тим нижчий ризик розвитку цукрового діабету першого типу, оскільки це дозволяє видалити специфічні до інсуліну Т-лімфоцити.
Усі аутоімунні захворювання можна розділити на органоспецифічніі системні. При органоспецифічних хворобах уражаються окремі органи чи тканини. Наприклад, при розсіяному склерозі – мієлінова оболонка нейронів, при ревматоїдному артриті – суглоби, а при цукровому діабеті першого типу – острівці Лангерганса у підшлунковій залозі. Системні аутоімунні захворювання характеризуються ураженням багатьох органів та тканин. До таких хвороб відносяться, наприклад, системний червоний вовчак і первинний синдром Шегрена, що вражають сполучну тканину. Докладніше про ці захворювання буде розказано в інших статтях спецпроекту.
Висновок
Як ми переконалися, імунітет - це найскладніша мережа взаємодій як у клітинному, і на молекулярному рівнях. Створити ідеальну систему, що надійно захищає організм від атак патогенів і одночасно за жодних умов не пошкоджує власні органи, не змогла навіть природа. Аутоімунні захворювання - побічний ефектвисокої специфічності роботи системи адаптивного імунітету, ті витрати, якими нам доводиться платити за можливість успішно існувати у світі, що кишить бактеріями, вірусами та іншими патогенами.
Медицина – творіння рук людини – не може повною мірою виправити те, що було створено природою, тому на сьогоднішній день жодне з аутоімунних захворювань повністю не виліковується. Тому цілі, яких прагне досягти сучасна медицина, - це своєчасна діагностика захворювання та ефективне усунення його симптомів, від якого безпосередньо залежить якість життя пацієнтів. Однак для того, щоб це було можливо, необхідно підвищити поінформованість населення про аутоімунні захворювання та способи їх лікування. "Попереджений значить озброєний!"- ось девіз громадських організаційстворені для цього по всьому світу.
Література
- Mark D. Turner, Belinda Nedjai, Tara Hurst, Daniel J. Pennington. (2014). Cytokines and chemokines: На кроссроадах стовпів signalling and inflammatory disease . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1843 . Focus на 50 years of B cells . (2015). Nat. Rev. Immun. 15 ;
Скажені пси: імунітет проти господаря January 20th, 2017
Імунітет може бути небезпечний для здоров'я, перетворити молодого чоловікав інваліда, позбавити потомства чи навіть убити. Сьогодні я розповім про те, як імунітет вчиться відрізняти своє від чужого і чому він, наче скажений пес, іноді кидається на господаря - свій власний організм, викликаючи розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз та інші невиліковні аутоімунні захворювання.
Поставте запитання: як імунітет відрізняє свої клітини та тканини від чужорідних інфекцій? У комп'ютерних антивірусах це питання вирішується щоденним завантаженням оновлених баз даних із кодами всіх відомих вірусів. Але імунітет не має інтернет-доступу до баз даних ВООЗ, а в наш геном не поміститься інформація про всі можливі інфекції. Крім того віруси та бактерії швидко мутують і буквально протягом хвороби здатні піти з-під нагляду атакуючих антитіл.
Природа вирішила цю проблему принципово інакше, ніж розробники антивірусних програм. Уявіть собі, що майстер виготовив мільярд різних ключів - кожен хоч трохи, але відрізняється від іншого. Маючи таку зв'язку, можна відкрити практично будь-який замок у світі.
Природа вчинила точно так. Ще внутрішньоутробно імунна система створила мільярди лімфоцитів, кожен із яких був забезпечений унікальним рецептором. Уявіть собі мільярди лімфоцитів і кожен має свій унікальний рецептор - свого роду "ключ", який підходить тільки в один призначений для нього "замок". Замком у цій аналогії буде практично будь-яка білкова молекула, яку тільки може придумати природа створюючи віруси, бактерії або людину.
Однак таке мільярди унікальних рецепторів неможливо закодувати навіть у нескінченно великому геномі. Природа, як завжди, зекономила та вчинила простіше. Наш ключовий майстер спочатку виготовив мільярд ключів-копій за одним шаблоном, а потім випадково наніс прорізи і дірочки зробивши кожен ключ унікальним. За цією аналогією гени рецепторів ідентичні у всіх лімфоцитах (як і весь геном у кожній клітині організму). Але в процесі дозрівання лімфоциту окремі ділянки генів його рецептора розрізаються ферментами – окремі частини викидаються, інші міняються місцями та зшиваються, знову утворюючи унікальний код.. Потім з унікального гена синтезується РНК, яка служить матрицею для синтезу неповторного рецептора у кожному лімфоциті. Схема тільки здається складною, але насправді все тупо та просто:
Таким чином, ще до народження ми маємо величезну зв'язку з мільярдів ключів - кожен з яких відрізняється від усіх інших. Імунологи називають це "репертуаром імуноглобулінів". Ви напевно чули про імуноглобуліни, що вільно плавають у крові (антитіла) - це секретовані лімфоцитами аналоги своїх рецепторів з тією ж, що і рецептори, специфічністю до одного і того ж антигену. Але самі антитіла вийдуть на поле бою лише після народження – у стерильній утробі вони не потрібні. А поки що ми продовжимо говорити про їх аналоги - імуноглобуліноподібні рецептори вбудовані в мембрани лімфоцитів.
Імунітет на цьому етапі ще зовсім сліпий. З інфекціями він ще не стикався, але власні тканини організму містять величезну різноманітність білків-"замків", до яких лімфоцити постійно намагаються підібрати свої індивідуальні рецептори-"ключики". Оскільки їх репертуар дуже різноманітний, то багатьом лімфоцитам (стільки скільки різних білків в організмі) вдається зв'язатися з білками власного організму, яких імунологи називають аутоантигенами (ауто - свій). Однак без гуморальної підтримки (як це буває в дорослому організмі) лімфоцити, що зв'язалися з аутоантигенами, не активуються, а відразу гинуть. 
Таким чином репертуар скорочується - гинуть усі лімфоцити здатні своїм рецептором розпізнати що-небудь. А цим "що-небудь" у стерильних умовах внутрішньоутробного життя можуть бути лише аутоантигени. Наприклад, якщо ввести в ембріон антигени вірусу гепатиту, то всі лімфоцити, що його зв'язали, вимруть, і після народження у такої людини не буде розвиватися імунна відповідь проти даної інфекції або на вакцину. Імунологи назвали цей процес "негативний відбір", завдяки якому ви народилися без лімфоцитів, здатних нападати на білки власного організму. Якщо продовжити аналогію з ключами, то ключі, які підійшли до своїх замків, при провертанні обламуються назавжди виключаючи можливість відкрити двері.
Однак чому аутоімунні захворювання стають можливими? Одна з причин нападу імунітету на господаря полягає в тому, що деякі білки організму вперше синтезуються після народження, коли негативний відбір лімфоцитів вже закінчено. Таким чином у нашому організмі присутні лімфоцити, здатні пов'язати аутоантигени і пошкоджувати клітини і тканини, викликаючи тяжкі хвороби.
Наприклад, білок мієлін, який прискорює передачу сигналу в нервовій системі, утворюється в ЦНС після народження, тому специфічні до нього лімфоцити благополучно переживають негативний відбір. У зрілому віці внаслідок порушення гематоенцефалічного бар'єру ці лімфоцити та їх антитіла проникають у ЦНС та ушкоджують мієлінові оболонки волокон – розвивається розсіяний склероз. 
Дрібна моторика вимагає стабільного зворотного зв'язку, що безперервно передає інформацію про положення кінцівок та м'язів мови у просторі. Зворотній зв'язок забезпечує корекцію всіх аспектів рухів. Чим повільніше зворотний зв'язок, тим рідше відбувається корекція рухів - пальці дріжджають і роблять помилки, а мова перекручується. Це одні із симптомів розсіяного склерозу.
Інший приклад таких білків – рецептор на поверхні сперматозоїда, який дозволяє йому проникнути в яйцеклітину. Цей рецептор виникає з початком статевого дозрівання. При порушенні гематотестикулярного бар'єру специфічні до сперм лімфоцити та їх антитіла помилково приймають їх за мікробів. Спермії, пов'язані антитілами, склеюються своїми головками і втрачають здатність до запліднення. 
Є й такі приклади патогенезу аутоімунних захворювань, коли мішенню для лімфоцитів стає свята-свята ДНК. Так, ДНК є в організмі від самого зачаття, але імунна система ембріона не має доступу до вмісту клітинного ядра, тому здатні зв'язувати ДНК лімфоцити благополучно переживають негативний відбір. Прикладом такого захворювання є псоріаз, при якому ДНК із зруйнованих клітин шкіри стає доступним для розпізнавання лімфоцитами. Тут необхідно пояснити, що лімфоцити зв'язують антигени безпосередньо, а через посередників - фагоцитів, які спочатку поглинає антиген, потім внутрішньоклітинно пов'язують його молекулою HLA і виводить даний комплекс на свою поверхню. Лише у комплексі з HLA антиген (у разі аутоантиген - ДНК) може бути розпізнаний лімфоцитом. 
Однак чому цей процес не запускається при звичайних травмах, коли зруйнованих клітин виділяється ДНК, але можливий при псоріазі? Можливо, це пов'язано з генетичними особливостями людей із псоріазом. Більше половини з них є носіями варіанта гена, що кодує структуру молекули HLA, яка якраз передає антигени лімфоцитам для зв'язування. У той же час у людей без псоріазу цей варіант гена майже не зустрічається. Згідно з гіпотезою, молекули HLA у здорових людей не здатні зв'язувати ДНК і передавати їх для розпізнавання лімфоцитів, а у варіант молекули HLA у пацієнтів з псоріазом "відмінно" з цим справляється.
Ще один приклад патогенезу аутоімунного захворювання спостерігається при ревматоїдному артриті, при якому імунітет збуджується на білки сполучних тканин суглобів, які, як і ДНК, присутні на ранніх етапах ембріогенезу. Більше того, специфічні до них лімфоцити гинуть завдяки негативному відбору. Однак дані білки в процесі запалення денатурують, і цього "трохи" достатньо для розпізнавання зміненого білка іншими лімфоцитами, у яких "трохи" інший рецептор на відміну від загиблих в утробі колег. При ревматоїдному артриті в білках сполучної тканини суглоба відбувається перетворення амінокислоти аргінін на амінокислоту цитрулін, яка взагалі не входить до числа 20 амінокислот організму. 
Ще хитріший вид патогенезу, коли вірус чи бактерія має білки схожі білки організму. Це називається антигенна мімікрія, яка дозволяє мікроорганізму зменшити увагу з боку імунної системи. Наприклад, стрептокок має на своїй поверхні білок схожий на білок клітин серцевого м'яза. Однак невеликих відмінностей структури бактеріального білка від таких у білку організму іноді достатньо активації лімфоцитів проти нього. Активовані лімфоцити за умов запалення можуть неспецифічно пов'язувати інші подібні білки свого організму - у разі білок клітин серця. Даний прикладПатогенез можна порівняти з тими рідкісними випадками, коли чужим, але дуже схожим на свій, ключем можна відкрити свої двері.
Таким чином є три підстави для нападу імунітету на власний організм, але у всіх випадках проблема не в сказі пса, а найчастіше в хазяїні:
1) роз'єднання в часі негативного відбору та моменту початку біосинтезу білка;
2) мутації генів HLA, які дражнять імунітет незнайомими йому молекулами;
3) денатурація молекул білка, після чого вони стають "чужими" для імунітету;
4) мімікрія вірусів та бактерій.
З цих причин ЦНС, яєчка, суглоби, очі та ряд інших органів імунологи називають імунопривілейованими - імунні процеси в них пригнічуються організмом різними способами. Наприклад, один із механізмів толерантності імунної системи до даних органів полягає в їхній постійній гіпотермії, яка знижує силу зв'язування антитіл та рецепторів лімфоцитів із власними білками. Я раніше докладно розповідав як забезпечується охолодження та . Обов'язково почитайте, якщо боїтеся розсіяного склерозу та безпліддя.
Я навмисно опустив багато деталей на користь кращого розуміючи таку складну тему. Якщо щось вимагає уточнень – питайте, і я внесу ясність у тексті! Мені важливо щоб матеріал виявився зрозумілим будь-якому читачеві, тому що вже готую наступні серії "Скажених псів", в яких розповім про подальший розвиток та поведінку імунітету при алергії, астмі та інфекційних захворюваннях. Щоб не пропустити, Підписуйтесь на найбільш читаний блог про медицину! Якщо у вас немає облікового запису в ЖЖ, підписуйтесь на оновлення в
Імунна система захищає нас 24 години на добу, проте, за певних порушень починає атакувати власний організм.
Як працює імунна система
Ви цього не помічаєте, але у вас постійно відбувається боротьба з чужорідними завойовниками. Мільйони бактерій, вірусів татак і намагаються оселитися на всьому готовому, і вести свою бурхливу життєдіяльність за ваш же рахунок. Тому захисні механізмиорганізму завжди повинні бути на чеку, і в разі небезпеки негайно реагувати. Імунна система - це своєрідне міністерство оборони, яке нещадно знищує мікроскопічних «окупантів» та «нелегальних мігрантів». Щоб ви не робили, чим би ви не займалися, численна армія імунних клітин готова битися з ворогом. Причому кожен конкретний тип чужорідного збудника (антигена) продукуються специфічні «наймані вбивці» (антитіла). Навіть під час сну кожна клітина тіла людини надійно захищена.
Виникає питання:яким же чином імунітет знищує «все чуже», а свої власні тканини та органи залишаються неушкодженими? Вся справа в тому, що на поверхні кожної клітини організму є спеціальні білки – щось на кшталт посвідчення особи. Імунітет здатний розпізнавати ці білки як свої. Таким чином, здорова клітина, пред'явивши імунітету свою «корочку», спокійно займається своїми справами, не побоюючись насильницьких дій. Це відоме як «імунологічна толерантність».
Як тільки імунні клітини зустрічаються з чужинцями без «документів», негайно починається операція зі знешкодження противника.
Імунолог
Процес утворення аутоантитіл відбувається постійно, але існує система стійкості (толерантності) до цих антитіл. Коли відбувається зрив толерантності, то починається хвороба. При цьому можуть уражатися шкіра, судини, суглоби та все внутрішні органиокремо чи поєднаннях. Підступність цих недуг у тому, що їх часто неможливо відрізнити від інфекційних чи соматичних хвороб, і підтвердити наявність аутоімунного захворювання можна лише лабораторно.
Коли реакція надмірна
Сьогодні переважно всі спантеличені тим, як посилити імунну систему. Ми раз у раз за будь-якої нагоди намагаємося всіма силами зміцнити здоров'я, приймаючи рослинного чи синтетичного походження. На жаль, крім проблеми імунодефіцитутакож є небезпека перекосу і в інший бік. Певні збої в організмі призводять до того, що імунна система, наше міністерство оборони починає боротися з власним організмом, не відрізняючи «своїх» від «чужих». І таким чином вірний захисник стає страшним монстром, який все пожирає на своєму шляху. Виникає так званий , що веде до серйозних захворювань. Ревматоїдний артрит, системний вовчак, (ураження щитовидної залози), гломерулонефрит (ураження нирок), розсіяний склероз- Ось далеко не весь перелік цих хвороб.
Довгий час не вдалося зрозуміти причину цих хвороб. Як варіанти лікування використовувалися місцеві або загальні протизапальні засоби, які природно виявлялися неефективними.
І лише півстоліття тому медицина потихеньку почала приходити до розгадки аутоімунних захворювань. Хоча досі ця категорія хвороб таїть у собі багато загадкового та незрозумілого. Наприклад, нещодавно з'ясувалося, що наявність в організмі аутоагресивних антитіл (що вражають клітини власного організму) зовсім не є патологією!
Виникає закономірне питання: навіщо природа створила в нашому організмі систему проти нас? Виявляється, аутоантитіла виконують дуже важливу функцію для очищення організму від застарілих клітин. Адже за все життя ми буквально кілька разів перероджуємось, на місце старих клітин приходять нові тощо.
Причинами цих хвороб можуть бути як генетичні, так і фактори довкілля. Однак часто доводиться говорити про їхнє поєднання, т.к. спадковість може реалізуватися. Серед причин порушення аутоімунного процесу варто виділити такі:
- живлення;
- психологія людини;
- хронічні інфекції;
- стреси;
- лікарські засоби;
- опромінення.
Однак варто мати на увазі, що у кожного пацієнта буде свій комплекс перерахованих вище факторів.
Труднощі лікування
Пошук ефективного лікуванняаутоімунних захворювань ведеться за кількома напрямками. У Останнім часомвчені навіть думають про застосування генотерапії, завдяки якій можна буде замінити дефектний ген. Однак дана методика лікування увійде в практику ще не скоро, до того ж не завжди причиною конкретної недуги є мутації в геномі.
На сьогоднішній день в протоколи лікування, переважно, включені препарати пригнічують імунну систему або змінюють імунну відповідь. Залежно від конкретного випадку можуть застосовуватись гормони, імунодепресанти, препарати на основі моноклональних антитіл. У нашій країні також застосовується плазмоферез (відбір крові з наступним відділенням плазми).
Профілактика зниження імунітету
Справжньою проблемою в лікуванні аутоімунних захворювань є те, що найчастіше відомі методи діють аж ніяк не на причину хвороби, а на весь організм загалом. Крім того, що пригнічується активність аутоімунних процесів, лікарські препарати помітно знижують нормальні захисні функції організму. Звичайно ж, така ситуація не може нікого влаштовувати, тому ведуться активні роботи з розробки ефективних засобівлікування. І одним із обнадійливих методів стала Т-клітинна вакцинація. Суть способу полягає в тому, що з агресивних імунних клітин готується вакцина, і при введенні її в організм, імунітет мимоволі починає боротися з агресором. В даний час Т-клітинна вакцинація застосовується в лікуванні розсіяного склерозу та ревматоїдного артриту.
Імунна система – це справжній захист нашого організму, вона оберігає людський організм від атак вірусів, грибків, бактерій та інших патогенних організмів та речовин. Імунітет здатний знищувати клітини організму, якщо вони переродилися на злоякісну пухлину. Але іноді імунна система не може впоратися зі злоякісною пухлиною, наприклад це може бути генетична причина, і пухлина починає зростати. Велика пухлина може впливати на імунітет таким чином, що вона перестає реагувати на злоякісне утворення. При цьому пухлина може вплинути на захисні клітини, і вони починають знищувати організм господаря. Якщо медики зможуть зрозуміти, як пухлина пригнічує дію імунної системи, це стане проривом у лікуванні онкологічних захворювань.
Імунітет та пухлина
Довго медики вважали, що імунітет погано реагує на ракові клітини. Тому що останні дуже схожі на нормальні клітини. Імунна система найкраще протистоїть злоякісним пухлинам, які мають вірусне походження, частота виникнення вірусних пухлин зростає у людей, які мають імунодефіцит. Через деякий час медикам стало зрозуміло, що не лише схожість клітин є причиною поганої боротьби імунітету з раковими пухлинами.
З'ясувалося, що злоякісні пухлини не тільки пригнічують імунні клітини поруч із собою, але й перепрограмують їх, імунні клітини починають «обслуговувати» рак. Переродження клітини імунітету має кілька стадій, спочатку вона активно бореться з онкологією, але потім, поділяючись, стає частиною пухлини. Вчені назвали цей процес «імуноредагування».
Першою стадією імуноредагування є усунення. Зовнішні канцерогенні чинники чи мутації впливають нормальну клітину, і вона починає «трансформуватися». Клітина знаходить здатність до необмеженого поділу, причому вона перестає реагувати на регуляторні сигнали, які походять від організму. Клітина починає синтезувати на своїй поверхні пухлинні антигени і потім посилає сигнали небезпеки.
На ці сигнали реагують макрофаги та Т-клітини. "Посланці" організму ефективно знищують трансформовані клітини, і розвиток пухлини переривається. Але трапляється так, що передракові клітини викликають імунну відповідь. Трансформована клітина виходить слабкою, вона синтезує меншу кількість антигенів пухлин. Такі клітини погано розпізнаються імунною системою, клітини-«зрадники» переживають першу імунну відповідь, а потім продовжують свій поділ.
Настає друга стадія взаємодії організму та пухлини. Яка називається «стадія рівноваги». Імунна система вже не може повністю знищити пухлину, але обмежує її зростання. У такому стані пухлини живуть в організмі роками, вони не виявляються при звичайній діагностиці.
Мікропухлини не статичні, властивості клітин, з яких вони складаються поступово змінюються в результаті впливу мутацій. Далі настає відбір, продовжувати існувати ті клітини, які можуть найсильніше протистояти впливу імунної системи. З'являються клітини-імунопресори. Ці клітини пасивно уникають знищення та пригнічують імунну відповідь. В результаті такий еволюційний процес призводить до того, що організм починає вмирати від раку.
Починається третя стадія, що називається "стадія уникнення". Пухлина стає практично нечутливою до впливу імунної системи, пухлина починає звертати активність імунних клітин на користь. Пухлина дає метастази та зростає, настає момент, коли медики можуть діагностувати пухлину. Попередні стадії протікають непомітно, ставлення до них – лише інтерпретація кількох непрямих даних.
Значення подвійної поведінки імунної відповіді в канцерогенезі
На сьогоднішній день можна зустріти багато наукових статей, де описується боротьба імунної системи зі злоякісними пухлинами. Майже таку ж кількість наукового матеріалу описує негативний впливприсутності імунних клітин у пухлини, які провокують її зростання та появі метастаз. Концепція імуноредагування пояснила зміну поведінки клітин імунної системи.
Клітини імунної системи дуже пластичні, тому вони можуть переорієнтуватися на бік пухлини. Імунна відповідь, у нашому понятті, це боротьба організму, але, крім боротьби, організм повинен витрачати сили і на усунення пошкоджень, що залишаються після знищення шкідливих клітин. Рак впливає на організм таким чином, що лейкоцити крові починають сприймати ракові клітини так, ніби їм потрібна допомога та починають їх лікувати.
Візьмемо для прикладу макрофагів, яких називають клітинами-війнами або клітинами-цілителями. Пухлина «обманює» макрофагів майже так само, як лейкоцити. Макрофаги були відкриті Мечниковим, ці клітини здатні поглинати шкідливі речовини. Це називається «фагоцитоз», яке стало основою всієї імунології. Макрофаги виявляють «ворога» і прямують до нього, крім цього, за собою вони приваблюють інші клітини, які відповідають за захист організму. Після знищення «інтервентів» макрофаги допомагають іншим клітинам розчищати «поле бою», вони виробляють речовини, що сприяють швидкому загоєнню ушкоджень. Саме цю здатність макрофагів ракові клітини використовують для власної користі.
Розрізняють дві групи макрофагів, кожна група має переважну активність. М1-макрофаги "класично активовані", вони відповідають за знищення сторонніх об'єктів, у тому числі і ракові клітини. М1-макрофаги можуть залучати до знищення та інші клітини крові, наприклад, Т-кілерів. М2-макрофаги – це «цілитель», вони відповідають за регенерацію тканин (відновлення).
Якщо у пухлини присутній велике числоМ1-макрофаги, то від цього вона погано росте, в результаті може настати повна ремісія. М2-макрофаги, навпаки, виділяють фактори росту, які сприяють поділу ракових клітин. Експерименти показали, що навколо пухлини завжди знаходиться багато М2-клітин. Під впливом М2-макрофагів М1-макрофаги перепрограмуються і перетворюються на перші. «Вбивці» більше не можуть завдавати пошкоджень, синтезувати антипухлинні цитокіни, а починають виділяти речовини, що сприяють росту пухлини.
Білки сімейства NF-kB є провідними програмістами, вони контролюють безліч генів, які так необхідні для активації М1-макрофагів. Важливими представниками сімейства є р50 та р65, які утворюють гетеродимер р65/р50, що впливає на активацію генів у М1-макрофагах. Гетеродимер р65/р50 активує у макрофагах М1 TNF, який відповідає на гострий запальний процес, хемокіни, інтерлейкіни, цитокіни. Порушення цих генів у М1 приваблює до осередку велика кількістьімунних клітин. Гомодімер сімейства NF-kB або р50/р50 зв'язується з промоторами та блокує збудження. Градус запалення знижується. Дуже важливо, щоб в організмі була рівновага між гетеродимером і гомодимером. Вчені довели, що пухлина порушує синтез p65 М1 і сприяє накопиченню комплексу р50/р50.
Реактивація імунної відповіді
Виходить, навколо пухлини присутні клітини, які знищують її, і. які її відновлюють. Майбутнє раку залежатиме від того, куди зрушить пропорція.
Експерименти сучасної медицини показали, що процес перепрограмування звернемо. Сьогодні найперспективнішим напрямом в онко-імунології вважається розробка ідеї, яка зможе реактивувати М1-макрофаги.
Деякі різновиди пухлин, наприклад, меланоми, чудово лікуються за допомогою реактивації. Молекула лактату з'являється в пухлинах при нестачі кисню через швидке зростання. Лактат потрапляє у мембранні канали М1-макрофагів. Після цього макрофаг змінюється, онкологічна терапія полягатиме у блокуванні каналів М1.
Якщо вчені навчаться керувати імунною відповіддю, як керують ним пухлини, то настане час, коли людина зможе перемогти рак.
Вчені сподіваються визначити причини аутоімунних захворювань на молекулярно-генетичному рівні.
Фото Reuters
Імунна система покликана захищати організм. Але в деяких ситуаціях функціонування її порушується, і фактори імунного захисту стають агресорами по відношенню до власних тканин організму. Лікування таких аутоімунних захворювань становить велику труднощі: основною метою терапії є баланс між зниженням активності імунної системи проти власного організму та збереженням імунітету.
Одне з таких захворювань – системний червоний вовчак. Це важке системне захворювання сполучної тканини, у якому уражаються різні внутрішні органи. Хвороба відома з давніх-давен, і назву отримала через характерну висипку на переніссі і щоках, що нагадують укуси вовка. 90% хворих становлять жінки віком 20-40 років. У Росії кількість пацієнтів із системним червоним вовчаком щорічно збільшується і вже сьогодні наближається до 80 тис., а у 40 тис. захворювання неухильно прогресує і призводить до ранньої інвалідизації та смерті.
Причина виникнення вовчаку невідома. У розвинених країнах у середньому через 3,5 роки після встановлення діагнозу 40% хворих змушені припинити роботу. У хворих спостерігаються ураження шкіри, суглобів, м'язів, слизових оболонок, серця, легень, нервової системи, Більш ніж у половини - ураження нирок. Періоди загострення змінюються ремісією, але зустрічається й активна постійно прогресуюча течія.
Проблем системного червоного вовчака була присвячена конференція, що проходила в НДІ ревматології РАМН у Москві.
Молекулярно-генетичні основи хвороби вивчені досить погано, тому специфічного лікування донедавна не існувало. Академік РАМН Євген Насонов, директор НДІ ревматології РАМН, підкреслив, що для лікування системного червоного вовчака використовується весь арсенал ревматології, що застосовуються в ревматології. лікарських засобів, включаючи нестероїдні протизапальні препарати, гормони, засоби, що перешкоджають поділу клітин, протималярійні препарати та навіть екстракорпоральні методи очищення крові. Більшість із них застосовуються при системному червоному вовчаку за не зареєстрованими (off-label) показаннями.
Розуміння необхідності вдосконалення фармакотерапії системного червоного вовчаку стало стимулом для проведення широкомасштабних клінічних досліджень різних засобів. І насамперед – генно-інженерних біологічних препаратів.
Імунологічний контроль над патогенетичними механізмамистав можливий з відкриттям молекулярного шляху, впливаючи на який вдається певною мірою стримати розвиток системного червоного вовчака. У цьому шляху бере участь білок, який отримав назву стимулятора В-лімфоцитів (BLyS), - із сімейства фактора некрозу пухлин. Було виявлено, що пригнічення BLyS дозволяє дещо стримати імунну систему, що розігралася.
Дослідники, бажаючи специфічно блокувати BLyS, зробили ставку на людське моноклональне антитіло, назване білімумаб. На тлі його застосування спостерігалося зниження загальної частоти загострень та тяжких загострень хвороби.
Академік Євген Насонов зазначив, що у клінічному дослідженнімоноклонального антитіла білімумабу брали участь російські ревматологічні центри Москви, Санкт-Петербурга та Ярославля. Його розробка нерозривно пов'язана з прогресом фундаментальних дослідженьв галузі імунопатології захворювань людини та є яскравим прикладом практичної реалізації концепції трансляційної медицини. Можна говорити про те, що відкривається нова ера в лікуванні системного червоного вовчаку, пов'язана з початком широкого застосування генно-інженерних. біологічних засобіві створенням нового класу препаратів - інгібіторів BLyS, які можуть мати важливий терапевтичний потенціал не тільки при системному червоному вовчаку, але і при широкому колі аутоімунних захворювань людини.
